Kas rapamütsiin suudab vananemisele vastu seista?

1964. aastal saabus Kanada ekspeditsioonimeeskond Lihavõttesaarele eesmärgiga koguda uusi primitiivseid mullaproove, et tuvastada uusi antimikroobseid aineid. Ühest proovist eraldatud bakterites avastasid teadlased ühendi, millel on märkimisväärsed seenevastased, immunosupressiivsed ja kasvajavastased omadused. Ühend kannab nime rapamütsiin pärast avastamiskohta ja edasine analüüs näitab, et see pärsib osaliselt rakkude kasvuks ja proliferatsiooniks vajalikku signaaliülekande rada, moodustades funktsionaalse omandamise kompleksi peptidüülprolüülisomeraas FKBP12-ga.

1: Mis on rapamütsiin?

Rapamütsiin on uut tüüpi makroliidide immunosupressant, mida kasutati peamiselt siirdatud elundi äratõukereaktsiooni ravis toote algstaadiumis. Sellel on hea efektiivsus, madal toksilisus ja puudub nefrotoksilisus. Praegu kasutatakse seda endiselt siirdatud elundite, eriti neerusiirdamise immuunfunktsiooni säilitamiseks, mis võib aeglustada elundisiirdamise järgset immuunsüsteemi äratõukereaktsiooni. Teaduse arenguga on meditsiinieksperdid järk-järgult avastanud, et seda ravimit saab kasutada Alzheimeri tõve ravis.

2: Milline on selle toote toimemehhanism?

Rapamütsiini täielik toimemehhanism avastati alles 1994. aastal, kui biokeemilised uuringud kinnitasid, et rapamütsiini sihtmärk mTOR oli imetajatel rapamütsiini FKBP12 kompleksi otsene sihtmärk ning leiti, et see on pärmi TOR/DRR geeni homoloog, mis oli varem tuvastatud rapamütsiini resistentsusgeeni skriinimisel. Enam kui 20 aasta jooksul pärast neid avastusi on kümnete laborite uuringud üle maailma näidanud, et mTOR proteiinkinaas on peamine eukarüootne signaalimisvõrgustik, mis koordineerib rakkude kasvu keskkonnatingimustega ja mängib olulist rolli rakkude ja organismide füsioloogias.

3: Mis on vananemisvastase võitluse saladus?

Rakutasandil on vananemise evolutsioon loomariigis sisuliselt sama, kus geenide ekspressioon hakkab vanusega kontrolli alt väljuma, mis viib DNA kahjustusteni, mis raskendab rakkude korralikku toimimist. Isegi normaalsed rakud muutuvad valkude sünteesimisel, jääkainete kõrvaldamisel ja kahjustuste parandamisel üha ebaefektiivsemaks, lakates lõpuks töötamast ja raskendades keha taastumist stressist, haigustest ja vigastustest.

Pikaealisust uurivad teadlased on aastakümneid otsinud spetsiifilisi geene ja valke vananemisvastaste ravimeetodite sihtmärkideks. Tegelikult on vananemisprotsess aga väga keeruline ja sellega kaasneb samaaegne suur hulk rakulisi muutusi ning teadlased on alati liialdanud vananemisvastaste ravimeetodite sihtmärkide potentsiaaliga. Näiteks valk Sirtuins, mida saab viinamarjakoortes leiduva ühendi abil otse aktiveerida, on tekitanud spekulatsioone vananemisvastase ravi paljulubavate väljavaadete kohta, mis on viinud järelduseni, et punase veini joomine on tervise ja pikaealisuse saladus. Tegelikud eksperimentaalsed andmed näitavad aga, et sellel tootel on aktiveeriv toime vaid väikesele arvule rakkudele, mistõttu on enamiku rakkude vananemisprotsessi ennetamine või aeglustamine võimatu.

Viimastel aastakümnetel on erinevate laborite andmed osutanud teisele paljulubavamale valgule, milleks on imetajate rapamütsiini sihtvalk (mTOR). See on osa signaaliülekande rajast, mis vastutab rakkude teavitamise eest kogu kehas, millal kasvada ja millal energiat säästa. Vananedes mTOR-i aktiivsus tõepoolest muutub, suurendades immuunprobleemide ja rakukahjustuste riski.  

Tuginedes aastakümneid kestnud katsetele, usuvad teadlased kindlalt, et mTOR signaalirada ja rapamütsiin jäävad vananemise sihipäraste bioloogiliste ravimeetodite kuldstandarditeks. Kuigi väide, et rapamütsiin viib surematuseni, ei ole usutav, kinnitavad selle tootega seotud eksperimentaalsed andmed, et sellel on suur potentsiaal munasarjade vananemise edasilükkamisel.

4: Kuidas saab see toode lahendada munasarjade vananemise saladuse?

Umbes poole elanikkonna jaoks on üks asi sama kindel kui surm ja maksud: kui naine on piisavalt vana, lõpetavad tema munasarjad munade munemise ja menstruaaltsükkel lõpeb.

Imetajatega seotud eluandmete analüüsi kohaselt suudavad peaaegu väga vähesed loomad menopausi üle elada, sest lisaks kuumahoogudele ja öisele higistamisele suurendab östrogeeni vähenemine menopausi ajal ka paljude krooniliste haiguste, sealhulgas Alzheimeri tõve, osteoporoosi ja insuldi riski. Seega on mõned inimesed evolutsioonilisest vaatenurgast kommenteerinud, et menopausieas loomadel pole evolutsiooni seisukohast suurt väärtust.  

2023. aastal läbi viidud uuring näitas, et erinevad organid vananevad erineva kiirusega ja need organid, mis koguvad rohkem vananemisega seotud valke, põhjustavad tulevikus suurema tõenäosusega probleeme. Seda kinnitab tõepoolest fakt, et munasarjad vananevad kiiremini kui teised meie keha koed. „Kuigi munandid vabastavad vanusega järk-järgult vähem testosterooni, on nende langus aeglane ja järkjärguline. See on kaugel menopausi ajal tekkivast äkilisest hormonaalsest tasakaalutusest.

Toode nimega rapamütsiin, mis suudab reguleerida mTOR-i aktiivsust, on järk-järgult jõudnud teadlaste eksperimentaalsesse kataloogi. Teadlased on avastanud, et rapamütsiin võib eksperimentaalsetel hiirtel pärssida ürgsete folliikulite (munasarjades olevate ebaküpsete munarakkude) aktiveerimist, lükates seeläbi edasi munasarjade vananemist. Selle ravimi mTOR-i inhibeerivad omadused võivad leevendada ka vanusega seotud krooniliste haiguste sümptomeid inimestel.

5: Kas rapamütsiin võib tõesti munasarjade vananemist edasi lükata?

Arvestades rapamütsiini edu laboris, võivad mõned inimesed imestada, miks me pole veel tootnud ja reklaaminud rapamütsiini tooteid spetsiifiliste munasarjade vananemise vastaste toodetena? Eelkõige on selle toote ebaefektiivsus äärmiselt madal.

Üks põhjus on stabiilsemate kliiniliste uuringute andmete puudumine, mis tõestaksid selle vananemisvastast potentsiaali. Inimeste pikaealisuse uurimine on tõepoolest keeruline, sest võrreldes laboris hiirte või ussidega on inimese eluiga palju pikem ja keerukam. Ameerika Ühendriikide riiklikud tervishoiuinstituudid (NIH) rahastavad aga uurimisprojekte vaid mõneks aastaks korraga, mis on selgelt ebapiisav. Lisaks on rapamütsiin odav ja juba turul, mis ei paku palju ärivõimalusi farmaatsiaettevõtetele ja riskikapitalistidele, kes sageli rahastavad ravimite väljatöötamise lõppstaadiume.